✨︎ Resumen (TL;DR):
- Pelacarsen redujo la Lp(a) cerca de 78%, pero el resultado cardiovascular ocurrió en 12.3% de los participantes frente a 12.1% con placebo.
- Ziltivekimab redujo marcadores inflamatorios, aunque su desenlace principal apareció en 17.6% de los participantes frente a 17.7% con placebo.
- Los dos ensayos de fase 3 fueron aleatorizados y doble ciego, pero no demostraron una reducción estadísticamente significativa de eventos.
Los medicamentos experimentales pelacarsen, de Novartis e Ionis, y ziltivekimab, de Novo Nordisk, no redujeron de forma estadísticamente significativa el resultado cardiovascular principal frente a placebo en sus respectivos ensayos de fase 3. Lp(a)HORIZON evaluó a personas con enfermedad cardiovascular previa; ZEUS también incluyó enfermedad renal crónica y un marcador elevado de inflamación. Aunque ambos bajaron los marcadores biológicos que buscaban modificar, ninguno mejoró el desenlace clínico en las poblaciones estudiadas. Los resultados detallados se presentaron el 7 de noviembre de 2026 y se publicaron en The New England Journal of Medicine.
Ambos trabajos usaron un diseño de fase 3, con asignación aleatoria y doble ciego. Ni los participantes ni los investigadores sabían quién recibía el medicamento o el placebo. Los desenlaces combinados, la duración y las poblaciones fueron diferentes, así que las tasas de un ensayo no se pueden comparar directamente con las del otro.
Pelacarsen bajó la Lp(a), pero no cambió el desenlace
La lipoproteína(a), o Lp(a), es una partícula de la sangre cuyos niveles están determinados en gran medida por la genética. Las concentraciones elevadas se asocian con un mayor riesgo cardiovascular. Pelacarsen, desarrollado por Novartis e Ionis, busca reducir esa partícula.
El ensayo Lp(a)HORIZON asignó al azar a 8,350 personas con Lp(a) elevada y enfermedad cardiovascular previa; 8,322 formaron parte del análisis de eficacia. Recibieron una inyección mensual de pelacarsen o placebo.
Cleveland Clinic, cuyos investigadores dirigieron el estudio, estimó que pelacarsen redujo la Lp(a) alrededor de 78% frente al placebo al cabo de 12 meses.
La reducción del marcador no se reflejó en el resultado clínico principal. Tras una mediana de seguimiento de 4.7 años, el resultado ocurrió en 12.3% del grupo de pelacarsen y en 12.1% del grupo placebo. El indicador combinaba muerte cardiovascular, infarto no mortal, ictus no mortal y procedimientos urgentes para restablecer el flujo en una arteria coronaria. El ensayo no encontró una reducción estadísticamente significativa de ese resultado.
El perfil de tolerabilidad también presentó diferencias. El 20.6% de quienes recibieron pelacarsen suspendió el tratamiento del estudio por eventos adversos, frente al 7.5% con placebo. El ensayo registró eventos adversos graves generales en 37.3% y 41.1% de los respectivos grupos. Entre las reacciones más frecuentes con pelacarsen estuvieron la hipersensibilidad y los síntomas generales.
Los participantes ya recibían atención para otros factores de riesgo. Steven Nissen, investigador del ensayo en Cleveland Clinic, planteó que intervenir durante unos años después de un evento previo y hacerlo cuando esos riesgos estaban controlados son posibles explicaciones del resultado. Son hipótesis, no causas demostradas.
Ziltivekimab redujo la inflamación, no los eventos
Ziltivekimab es un anticuerpo experimental de Novo Nordisk que bloquea la interleucina 6, una proteína implicada en la inflamación.
El ensayo ZEUS incluyó en su análisis a 6,376 adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, enfermedad renal crónica y un marcador elevado de inflamación.
A los 24 meses, la variación porcentual mediana respecto al valor inicial fue 76 puntos porcentuales menor para la interleucina 6 libre y 64 puntos porcentuales menor para la proteína C reactiva de alta sensibilidad en el grupo tratado que en el grupo placebo.
Con una mediana de seguimiento de 33 meses, el desenlace principal combinó muerte cardiovascular, infarto no mortal e ictus no mortal. Apareció en 17.6% de quienes recibieron ziltivekimab y en 17.7% de quienes recibieron placebo. La diferencia no fue estadísticamente significativa.
El estudio registró eventos adversos graves generales en 54.6% de quienes recibieron el medicamento y en 54.8% del grupo placebo. Las infecciones graves fueron más frecuentes con ziltivekimab, con 20.4% frente a 17.9%.
Novo Nordisk financió ZEUS y Novartis financió Lp(a)HORIZON.
Un biomarcador reducido no equivale a menos eventos
Los dos ensayos separan dos medidas distintas: reducir un marcador en sangre y prevenir un evento clínico no son el mismo resultado. En las poblaciones estudiadas, ninguno de los medicamentos mejoró de forma estadísticamente significativa el desenlace principal, aunque ambos redujeron los marcadores que buscaban modificar.
Los datos tampoco resuelven qué ocurriría con otros tratamientos o en personas que se encuentren en etapas diferentes de la enfermedad.
Paul Ridker, investigador principal de ZEUS, señaló que estudios anteriores sí habían encontrado una reducción de eventos recurrentes al actuar sobre otra vía inflamatoria. Mass General Brigham destacó que los participantes de ZEUS eran mayores y tenían enfermedad renal y otras afecciones con mayor frecuencia que los participantes de uno de esos estudios, CANTOS. Esas diferencias dificultan atribuir el resultado a una sola causa.
HERMES, ATHENA y ARTEMIS siguen en evaluación
Otros candidatos para reducir la Lp(a) siguen en investigación. Para ziltivekimab, Novo informó en su reporte del tercer trimestre que cerró el estudio HERMES tras una recomendación de un comité de seguimiento.
En ATHENA, el último paciente ya había completado el tratamiento y el ensayo estaba concluyendo según lo previsto. La empresa espera resultados de ambos estudios durante el primer semestre de 2027. También prevé resultados de ARTEMIS, que estudia el fármaco después de un infarto, en ese periodo.
Por ahora, Lp(a)HORIZON y ZEUS comparten un resultado concreto: modificaron sus biomarcadores objetivo, pero no redujeron de manera significativa los eventos cardiovasculares principales frente a placebo en las poblaciones estudiadas.
