✨︎ Resumen (TL;DR):
- Un equipo de la Universidad de Cambridge y OHSU describió cómo los tumores liberan PRDX1 y retiran las ROS que activan a los linfocitos T.
- La revista Science publicó el estudio el 3 de septiembre de 2026; eliminar PRDX1 con CRISPR redujo el crecimiento de tumores en ratones.
- En modelos de melanoma resistentes al bloqueo de puntos de control, quitar la proteína hizo que respondieran a anti-PD-1 y anti-CTLA-4, pero el resultado sigue siendo preclínico.
Investigadores de la Universidad de Cambridge y Oregon Health & Science University (OHSU) describieron en Science un mecanismo que permite a los tumores frenar a los linfocitos T. Las células cancerosas liberan la enzima antioxidante PRDX1 en el líquido que las rodea, y esa proteína elimina las especies reactivas de oxígeno (ROS) que las defensas necesitan para activarse. En ratones, quitar PRDX1 con CRISPR aumentó la actividad inmunitaria, redujo el crecimiento tumoral y volvió sensibles a la inmunoterapia algunos tumores que antes resistían. El trabajo es preclínico.
La señal química que el tumor retira
La peroxirredoxina 1 (PRDX1) es una enzima antioxidante que elimina especies reactivas de oxígeno del líquido intersticial que rodea a las células tumorales.
Las ROS incluyen a los llamados radicales libres y suelen asociarse con el envejecimiento, el daño en el ADN y el cáncer. Esa asociación sostuvo durante décadas la idea de que los suplementos antioxidantes podían reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad.
En cantidades controladas, las ROS también funcionan como mensajeras dentro de la célula. Los linfocitos T las necesitan para encender su maquinaria cuando reconocen una amenaza y para mantener después su capacidad de matar.
Alexander J. Wesolowski, primer autor del trabajo e investigador del Departamento de Patología de Cambridge, señaló que solemos ver las ROS solo como desechos del metabolismo, aunque cumplen funciones dentro de la célula y los linfocitos T dependen de ellas para activarse.
El equipo analizó el líquido intersticial del tumor, el líquido que baña a las células dentro de la masa tumoral. Ahí encontró una intensa actividad antioxidante y una presencia enriquecida de PRDX1.
Cuando la enzima retira las ROS del microambiente, los linfocitos T se quedan sin las señales que necesitan para activarse, multiplicarse, producir citocinas y ejercer su función citotóxica.
Un punto de control que no depende de PD-1
Los inhibidores de puntos de control bloquean señales inhibitorias como PD-1 y PD-L1 para que los linfocitos T reconozcan y ataquen a las células malignas. PRDX1 opera por otra vía: no apaga al linfocito mediante el contacto entre un receptor y su ligando, sino que modifica las condiciones químicas que lo rodean.
El punto de control redox es un mecanismo del microambiente tumoral que reduce las especies reactivas de oxígeno y limita la activación de los linfocitos T. El equipo describe esta vía como un punto de control que no se había identificado.
La diferencia puede tener consecuencias para la resistencia a la inmunoterapia. Este mecanismo químico puede seguir suprimiendo a los linfocitos aunque los puntos de control convencionales ya estén bloqueados. El estudio lo señala como una explicación adicional para los tumores que no responden al tratamiento o que desarrollan resistencia con el tiempo.
La inmunoedición es el proceso por el que la presión del sistema inmunitario elimina las células tumorales más vulnerables y deja en pie las variantes capaces de escapar. El estudio encontró que las células cancerosas aumentan su producción de PRDX1 durante ese proceso. Bajo esa lectura, liberar antioxidantes puede funcionar como una adaptación del tumor.
Rahul Roychoudhuri, del Departamento de Patología de la Universidad de Cambridge, resumió el hallazgo: “Hemos encontrado una nueva forma en la que los cánceres apagan al sistema inmunitario.”
CRISPR cambió la respuesta en ratones
Para comprobar que PRDX1 hacía ese trabajo por sí sola, el equipo eliminó la proteína con CRISPR en células cancerosas de ratón. En el experimento, la actividad inmunitaria aumentó y los tumores crecieron menos.
Los resultados variaron según el modelo:
- En un modelo de melanoma, el sistema inmunitario rechazó por su cuenta los tumores sin PRDX1.
- En otros modelos de melanoma que antes no respondían al bloqueo de puntos de control, quitar la proteína hizo que los tumores respondieran a anti-PD-1 y anti-CTLA-4.
- En un modelo de carcinoma hepatocelular en ratón, combinar la eliminación de PRDX1 con un inhibidor de punto de control produjo un mejor control tumoral.
Robert L. Eil, coautor sénior, profesor asociado de cirugía en la Escuela de Medicina de OHSU y miembro del Knight Cancer Institute, lo planteó así: “Identificamos un blanco que nadie estaba buscando.”
Señales del mecanismo en datos humanos
Para explorar si el mecanismo también aparece en personas, el equipo revisó datos publicados sobre las proteínas que liberan líneas celulares de cáncer humano, examinó la actividad génica de miles de tumores humanos y midió PRDX1 en líquido extraído de tumores de pacientes.
Las tres vías apuntaron en la misma dirección. Aun así, el resultado no demuestra que bloquear PRDX1 funcione en pacientes: los experimentos terapéuticos descritos siguen siendo preclínicos.
El estudio tiene el DOI 10.1126/science.adz8203. También participaron el Babraham Institute, la Universidad de Tubinga, la Universidad de Lausana y el Humanitas Clinical and Research Center. El trabajo recibió financiamiento del Medical Research Council, el European Research Council, Wellcome y los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.
El hallazgo no cambia las indicaciones sobre antioxidantes
Varios ensayos clínicos aleatorizados grandes no encontraron que los suplementos antioxidantes redujeran el riesgo de cáncer. En algunos casos, los resultados empeoraron.
La Universidad de Cambridge plantea una explicación posible: si los linfocitos T dependen de las ROS para atacar, un antioxidante podría reducir esa capacidad sin proponérselo. El estudio vuelve plausible esa hipótesis, pero no la convierte en un resultado clínico.
El equipo subraya que una persona con cáncer no debe cambiar su tratamiento ni su dieta sin indicación médica. El análisis de Pharmacy Times añade que el estudio no ofrece evidencia para suspender alimentos con antioxidantes, medicamentos recetados o suplementos. Cualquier cambio en estos últimos debe conversarse con el equipo de oncología.
PRDX1 es un blanco, todavía no una terapia
Robert L. Eil planteó explorar la vía contraria a la intuición: no más antioxidantes, sino prooxidantes que pongan en marcha a los linfocitos T contra el tumor.
Las rutas que quedan para investigación incluyen:
- Fármacos que neutralicen los antioxidantes liberados por el tumor.
- Inhibidores de la actividad de PRDX1.
- Más señal de ROS dentro del microambiente tumoral.
- Células inmunitarias diseñadas para resistir un entorno cargado de antioxidantes.
Ninguna de estas opciones está probada. No existe una terapia dirigida a PRDX1 con seguridad o eficacia demostradas en pacientes. Tampoco se sabe qué tipos de tumor dependen más de esta vía ni si los niveles de la proteína pueden anticipar quién responderá a la inmunoterapia. Alterar de forma sistémica el equilibrio redox podría dañar tejido sano.
En ratones, quitar una sola proteína del tumor bastó para que la inmunoterapia funcionara donde antes fallaba. La pregunta clínica sigue abierta: si bloquear este punto de control redox puede devolver la respuesta antitumoral en personas y cuál sería el costo para el tejido sano.
