✨︎ Resumen (TL;DR):
- Gladstone Institutes rastreó 861 proteínas del plasma y detectó 92 en el cerebro de ratones.
- APOA1, producida en el hígado, llegó en menor cantidad al cerebro de ratones con rasgos de alzhéimer antes de que la barrera hematoencefálica perdiera integridad.
- Una intervención genética dirigida al hígado elevó APOA1 y se relacionó con menos grasa en astrocitos, más conexiones neuronales y una recuperación parcial en una prueba de memoria espacial.
Investigadores de Gladstone Institutes encontraron que la proteína APOA1, producida en el hígado, llegó en menor cantidad al cerebro de ratones con rasgos de alzhéimer mientras la barrera hematoencefálica todavía conservaba su integridad. Publicado el 11 de noviembre en Cell, el trabajo busca identificar cómo cambia el transporte de proteínas entre la sangre y el cerebro; sus resultados se limitan a animales y cultivos celulares.
El estudio mapeó proteínas que cruzan al cerebro
La barrera hematoencefálica es una estructura formada por células asociadas a los vasos sanguíneos del cerebro que regula el intercambio de sustancias entre la sangre y el tejido cerebral. También limita la entrada de muchas moléculas.
Para estudiar ese intercambio, el equipo marcó proteínas del plasma de ratones y las introdujo en la circulación de otros animales. Después examinó el tejido cerebral para detectar cuáles habían cruzado. De las 861 proteínas que pudo rastrear, el equipo identificó 92 en el cerebro; muchas procedían de órganos alejados, en especial del hígado.
Haoyue Zhou fue la primera autora y Andrew Yang dirigió el equipo. Su objetivo fue identificar qué proteínas atraviesan la barrera, a qué células llegan y cómo cambia ese transporte en un modelo de la enfermedad.
La cifra de 92 corresponde a las proteínas detectadas en este experimento. No es un inventario completo de todas las proteínas que podrían cruzar la barrera hematoencefálica.
El trabajo amplía observaciones anteriores. Un estudio publicado en Nature en 2020, con Yang entre sus autores, mostró el transporte de proteínas del plasma en ratones sanos y cambios asociados con la edad. En 2019, otro equipo encontró indicios de que APOA1 podía atravesar la barrera al estudiar ratas y células de vasos cerebrales humanos cultivadas en laboratorio.
APOA1 llega del hígado a los astrocitos
APOA1 es una proteína producida en el hígado que llega a los astrocitos, células que apoyan el funcionamiento de las neuronas. Gladstone explicó que la proteína activa una vía relacionada con el mantenimiento de las conexiones neuronales.
Arc Institute, donde Yang también es investigador, detalló que el receptor SR-B1 participa en el paso de APOA1 por la barrera. En los astrocitos, la proteína interactúa con ABCA1.
En cultivos celulares, APOA1 estimuló la liberación de colesterol de los astrocitos. En otra prueba, el medio donde se habían cultivado esas células favoreció señales asociadas con las conexiones entre neuronas.
El modelo de alzhéimer mostró menos APOA1 cerebral
Los investigadores compararon el transporte de proteínas en ratones sanos y en animales modificados genéticamente para reproducir algunos rasgos del alzhéimer, en particular la acumulación de placas de beta amiloide.
En los ratones modificados detectaron menos APOA1 en el cerebro cuando la barrera todavía conservaba su integridad. Gladstone informó que la alteración del transporte también se acompañó de pérdida de conexiones neuronales y cambios de conducta.
Ese resultado sitúa el cambio en el transporte antes de la pérdida de integridad de la barrera en el modelo estudiado. No demuestra que ocurra antes de todas las señales de la enfermedad ni que sea la causa de esos cambios en personas.
Para evaluar qué ocurría al aumentar la proteína, el equipo utilizó una intervención genética dirigida al hígado para elevar la producción de APOA1 en ratones del modelo. Después del aumento de APOA1 en el cerebro, se observó menos acumulación de grasa en los astrocitos, mayor densidad de conexiones neuronales y una recuperación parcial en una prueba de memoria espacial.
El resultado sigue en etapa preclínica
Los ratones del modelo permiten estudiar características concretas asociadas con el alzhéimer, pero no reproducen por completo la enfermedad humana. Los autores señalaron que las diferencias entre especies en la composición del plasma, los receptores y las propiedades de la barrera pueden limitar la aplicación directa de estos hallazgos.
El estudio no probó un tratamiento en personas ni estableció que aumentar APOA1 prevenga o cure el alzhéimer. Su aportación es una ruta experimental para investigar cómo se comunican el hígado y el cerebro y qué ocurre cuando cambia el transporte de una proteína.
Por ahora, el resultado queda en el terreno preclínico: aumentar APOA1 produjo cambios en el modelo animal, pero el estudio no establece que esos efectos se repitan en personas ni que la vía pueda convertirse en una terapia.
