✨︎ Resumen (TL;DR):
- Científicos descubrieron un sistema natural (dCas12f–σE) que enciende genes específicos sin romper la cadena de ADN.
- El enrollamiento natural del ADN causa errores en el sistema Cas9, costando a la industria hasta $900 millones de dólares anuales.
- Los hallazgos acelerarán el desarrollo de antibióticos y obligan a rediseñar las herramientas de terapia génica.
Investigadores de la Universidad de Purdue y la Universidad de Columbia anunciaron el 24 de marzo que dCas12f–σE es una variante del sistema CRISPR que activa genes sin la necesidad de cortar el ADN. En paralelo, un equipo británico demostró que la torsión física del genoma provoca los costosos errores de edición que plagan a la industria.
Ambos hallazgos fueron publicados en la revista Nature y redefinen los límites de la ingeniería genética. La nueva variante fue localizada en bacterias del tipo Bacteroidetes, muy comunes en el microbioma intestinal humano.
En lugar de actuar como tijeras, el complejo utiliza una cadena de ARN para guiar una proteína hacia un gen objetivo. Una vez ahí, recluta la maquinaria de transcripción celular.
“En lugar de cortar en un punto definido por el ARN guía, este sistema arrastra la maquinaria transcripcional de la célula para encender genes”, explicó Samuel Sternberg, profesor de bioquímica en la Universidad de Columbia e investigador del Howard Hughes Medical Institute.
Por su parte, Leifu Chang, profesor asociado de Purdue que lideró el trabajo estructural, describió la función como un cambio “de tijeras moleculares a un interruptor de activación guiado por GPS”.
El equipo de Chang utilizó microscopía crioelectrónica a resolución casi atómica para visualizar cómo este sistema inicia la expresión génica, incluso en sitios del genoma que carecen de las secuencias habituales para arrancar el proceso.
El costo oculto del ADN enrollado
Un estudio independiente de Nature, elaborado por el Imperial College London, el MRC Laboratory of Medical Sciences y la Universidad de Sheffield, expuso el talón de Aquiles de la herramienta tradicional.
Los científicos descubrieron que el superenrollamiento del ADN —la torsión natural de la doble hélice dentro de las células— altera el comportamiento de Cas9, aumentando la probabilidad de cortes fuera del objetivo.
El biofísico David Rueda detalló la gravedad financiera del problema y estimó que la industria pierde “entre $0.3 y $0.9 mil millones por año en la creación de perfiles de objetivos no deseados, el rediseño de guías y los retrasos”.
“El mismo ADN con la misma secuencia, en forma lineal, no es cortado por Cas9. Permanece completamente intacto. Pero si lo superenrollas, ahora es cortado por Cas9”, indicó Rueda.
Para comprobarlo, el equipo fabricó minicírculos de ADN que imitan la tensión torsional en células vivas y capturaron por primera vez a la proteína Cas9 unida al genoma enrollado. Sus hallazgos mostraron qué ocurre a nivel físico:
- El superenrollamiento obliga a Cas9 a cambiar su geometría interna.
- El dominio de corte se mueve más cerca del sitio de escisión.
- La herramienta edita accidentalmente secuencias que en estado lineal ignoraría por completo.
“Este estudio definitivamente abre el camino para generar variantes de Cas9 que sean sensibles a la topología”, concluyó Quentin Smith, estudiante de doctorado del Imperial College que diseñó la plataforma de minicírculos. Con estos datos sobre la mesa, la industria biotecnológica tiene ahora las piezas exactas para construir terapias de alta fidelidad basadas en las condiciones reales del cuerpo humano.
